Path of Exile 2 ist eine brandneue Handlung mit sieben Akten, die parallel zur ursprünglichen Kampagne von Path of Exile 1 angeboten wird. Sowohl die alte als auch die neue Handlung führen zum gleichen gemeinsamen Atlasende. Path of Exile 2 behält alle in den letzten sechs Jahren erstellten Erweiterungsinhalte bei und führt ein neues Fertigkeitssystem, Vorteilsklassen, Engine-Verbesserungen und mehr ein. Die Charaktere von Path of Exile 2 sind eine neue Gruppe von Exilanten, die derselben Klasse von Archetypen angehören wie die Charaktere im Originalspiel. Path of Exile 2 führt die nächste Generation des charakteristischen Fertigkeitssystems von Path of Exile ein. Assist-Edelsteine sind jetzt direkt in Fertigkeits-Edelsteine eingebettet, wodurch ein Großteil der Frustration beseitigt wird, die im alten System vorhanden war, während die gesamte Tiefe, die zuvor vorhanden war, erhalten bleibt. POE-2-Items  spielen im Spiel eine ebenso wichtige Rolle.